Autismo: por que é tão difícil decifrar o mistério genético desse transtorno – BBC News Brasil

Enquanto isso, as chances de gêmeos fraternos do mesmo sexo compartilharem um diagnóstico de autismo são de cerca de 34%. Estes índices são substancialmente mais altos do que a taxa típica de ocorrência na população em geral, de cerca de 2,8%.

Atualmente, é amplamente aceito que há um forte componente genético no autismo. Mas os genes envolvidos e como sua expressão é influenciada por outros fatores estão apenas começando a ser desvendados.

Mesmo após o estudo com gêmeos em 1977, seriam necessárias várias décadas para que todas as sutilezas da interação entre o autismo e o genoma humano se tornassem aparentes.

Entre dois indivíduos qualquer, a quantidade de variação genética é de cerca de 0,1%, o que significa que aproximadamente uma letra ou par de bases de cada 1.000 em seu DNA será diferente.

“Essas variações podem não ter efeito algum”, diz Thomas Bourgeron, professor de neurociência do Instituto Pasteur em Paris. “Às vezes, elas têm um pequeno efeito e, às vezes, têm um efeito muito forte.”

Atualmente, variações “superfortes” foram identificadas em até 20% de todos os casos de autismo, sendo que uma única mutação em um único gene é a principal responsável por gerar diferenças cruciais no neurodesenvolvimento.

O papel destas mutações em um único gene e como elas surgem é uma das áreas mais estudadas na pesquisa sobre autismo, pois, como explica Bourgeron, elas geralmente resultam em deficiências graves e limitantes.

“Não é como o autismo que você vê nos filmes”, adverte Bourgeron. “Se você nasce com uma destas mutações graves, há uma grande probabilidade de ter deficiência intelectual ou atraso motor [a capacidade de coordenar grupos musculares] ou encefalopatia epiléptica. Na maioria dos casos, isso tem um grande impacto na qualidade de vida das pessoas e de suas famílias.”

Até o momento, os cientistas identificaram pelo menos 100 genes em que estas mutações podem ocorrer.

O próprio Bourgeron fez uma das primeiras descobertas em março de 2003, quando identificou duas mutações genéticas ligadas ao autismo. Cada uma delas afetava proteínas envolvidas na sinaptogênese, o processo de formação de conexões entre os neurônios no cérebro.

Foi um grande avanço, embora tenha tido pouca repercussão na mídia na época — Bourgeron lembra que o então presidente dos EUA, George W. Bush, havia declarado guerra ao Iraque pouco antes.

Mas mais descobertas estavam por vir, inclusive mutações no gene Shank3, que, segundo estimativas, ocorrem em menos de 1% das pessoas com autismo. Agora sabemos que algumas destas mutações são conhecidas como “variantes de novo”, o que significa que elas ocorrem por acaso em um embrião em desenvolvimento e não estão presentes no DNA do sangue da mãe ou do pai. Geschwind descreve as variantes de novo como sendo semelhantes a um “raio”, que é ao mesmo tempo inesperado e raro.

No entanto, em outros casos, estas mutações podem ter sido transmitidas por um dos genitores, mesmo que ambos aparentem ser neurotípicos, um fenômeno mais complexo que os pesquisadores só começaram a entender na última década.

“Você pode se perguntar: se uma criança autista herdou uma mutação genética rara de um dos pais, por que o pai ou a mãe não tem autismo também?”, diz Geschwind.

“O que parece acontecer é que, no pai ou na mãe, não é suficiente para ser causal, mas na criança, essa mutação genética importante se combina aditivamente com outras variantes genéticas de menor impacto individual para gerar diferenças no neurodesenvolvimento”, explica.

É claro que também acredita-se que haja fatores ambientais envolvidos no desenvolvimento do autismo — até mesmo entre gêmeos idênticos em que um foi diagnosticado, 10% das vezes o outro não vai ser.

Historicamente, a identificação dos fatores ambientais por trás do autismo levou a crenças pseudocientíficas, como a ideia — agora amplamente desmentida — de que certas vacinas poderiam estar envolvidas. Recentemente, o secretário de Saúde dos EUA, Robert F. Kennedy Jr., prometeu um grande esforço de pesquisa para identificar as causas do autismo antes de setembro de 2025.

Isso incluiu a contratação de David Geier, cético em relação às vacinas, como analista de dados do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. A Autism Society of America manifestou preocupação de que os planos não sejam realistas, além de serem potencialmente prejudiciais e enganosos.

De acordo com os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH, na sigla em inglês), as possíveis causas não genéticas do autismo incluem a exposição pré-natal à poluição do ar e a determinados pesticidas, prematuridade extrema e dificuldades no parto que levam à privação de oxigênio no cérebro do bebê, entre outros fatores.

Atualmente, a pesquisa genética está liderando o avanço sobre como o neurodesenvolvimento pode levar ao autismo. Parece que muitos destes genes se tornam funcionais durante a formação do córtex — a camada externa enrugada do cérebro responsável por muitas funções de alto nível, incluindo memória, resolução de problemas e raciocínio.

Esta parte crucial do desenvolvimento do cérebro ocorre no feto enquanto ele está se desenvolvendo no útero e, de acordo com Geschwind, atinge seu pico entre 12 e 24 semanas.

“Podemos pensar nestas mutações como uma interrupção dos padrões normais de desenvolvimento, desviando o desenvolvimento do seu curso normal, por assim dizer, e talvez indo para outro afluente, em vez do padrão normal e neurotípico de desenvolvimento”, explica Geschwind.

Por causarem deficiências tão graves, as informações sobre estas mutações genéticas permitiram que os pais formassem grupos de apoio, como, por exemplo, a FamilieSCN2A Foundation, que serve como uma comunidade para famílias de crianças autistas cujo diagnóstico de autismo foi associado a uma alteração genética no gene SCN2A. Também foram realizadas discussões sobre a ideia de usar essas informações genéticas para influenciar futuras decisões reprodutivas.

“Se for uma variante de novo, podemos dizer aos pais que o risco seria baixo [de ter outro filho com as mesmas dificuldades de neurodesenvolvimento], porque há uma contribuição limitada de fatores hereditários, se eles decidirem ter outros filhos”, diz Geschwind.

“Também podemos dar à família uma noção do espectro de como seu filho pode se desenvolver ao longo do tempo e, para os pais de uma criança de dois anos que não fala e apresenta algum atraso para andar, eles querem saber o que esperar.”

Mas, embora isso possa oferecer benefícios enormes para estas famílias, o conceito de pesquisa genética não é visto com otimismo generalizado em toda a comunidade autista.

O autismo é um vasto espectro, que abrange desde pessoas com graves deficiências no desenvolvimento físico e mental que nunca vão permitir a elas viver de forma independente, até outras com muito menos necessidades de assistência, que veem seu autismo como uma identidade e uma vantagem, e se opõem às representações do autismo como um transtorno.

Por isso, para algumas pessoas autistas, suas famílias e vários pesquisadores acadêmicos, a compilação de dados genéticos tem gerado preocupações constantes sobre como eles podem ser usados.

No último meio século, estudos genéticos mostraram que, na maioria das pessoas autistas, sua neurodiversidade surge por meio dos efeitos aditivos de centenas ou até milhares de variantes genéticas relativamente comuns que elas herdaram de ambos os genitores.

Estas variantes genéticas existem em toda a população de pessoas neurotípicas e neurodivergentes, e a contribuição individual de qualquer um destes genes para o neurodesenvolvimento é insignificante. Mas, combinados, eles têm um efeito significativo sobre a “fiação” do cérebro.

Bourgeron diz que não é incomum que um ou ambos os pais, portadores de algumas destas variantes genéticas, apresentem traços autistas, como preferência pela ordem, dificuldade em detectar emoções e hiperconsciência em relação a padrões; mas, diferentemente do filho, estes traços não se manifestam em um grau tão significativo que eles próprios possam ser diagnosticados como autistas.

Nos últimos 20 anos, pesquisadores do autismo desenvolveram algumas maneiras engenhosas de identificar algumas destas variantes mais sutis. No início dos anos 2000, Simon Baron-Cohen, professor de psicologia e psiquiatria da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, e seus colegas criaram um teste chamado Reading the Mind in the Eyes (“Ler a mente nos olhos”, em tradução livre).

O objetivo é avaliar a capacidade de uma pessoa de detectar emoções — como parecer alegre, reconfortante, irritado ou entediado —, com base em uma fotografia que mostra apenas os olhos da pessoa.

A ideia é que um desempenho inferior no teste indica uma maior probabilidade de uma pessoa ser autista. “Os indivíduos autistas têm uma maneira diferente de olhar para o rosto, e parecem obter mais informações da boca da pessoa”, explica Bourgeron. “Os indivíduos neurotípicos obtêm mais informações a partir dos olhos.”

Mais recentemente, em parceria com o site de testes de DNA 23andMe, que concordou em hospedar o teste Reading the Mind in the Eyes em sua plataforma, Bourgeron e Baron-Cohen conseguiram reunir dados sobre as habilidades de mais de 88 mil pessoas para interpretar emoções a partir dos olhos de alguém, e comparar seu desempenho no teste com suas informações genéticas.

Por meio deste conjunto de dados, eles conseguiram identificar grandes grupos de variantes genéticas associados a um reconhecimento mais precário de emoções, muitos dos quais acredita-se estarem presentes em pessoas com autismo.

Outras pesquisas mostraram que as variantes genéticas comuns associadas ao autismo tendem a ser negativamente correlacionadas com a empatia ou a comunicação social. Mas são positivamente correlacionadas com a capacidade de analisar e construir sistemas, assim como regras e rotinas.

O mais intrigante é que elas também são frequentemente associadas a um maior nível de escolaridade, além de maiores habilidades espaciais, matemáticas ou artísticas.

“Isso talvez explique por que essas variantes genéticas, que vêm de ancestrais muito distantes, permaneceram na população durante toda a história humana”, avalia Geschwind.

Ele e Baron-Cohen estão agora embarcando em um projeto para tentar entender se algumas das variantes genéticas comuns ligadas ao autismo podem explicar por que o autismo parece ser mais prevalente em homens, e por que acredita-se que as mulheres autistas são mais hábeis em mascarar suas características neurodivergentes em comparação com o sexo masculino.

“A probabilidade é que as diferenças no desenvolvimento e na função do cérebro masculino e feminino tornem os homens mais suscetíveis e as mulheres protegidas da suscetibilidade genética ao autismo até certo ponto, mas ainda não entendemos isso completamente”, afirma Geschwind.

No entanto, alguns especialistas acreditam que o autismo pode ser muito mais comum em mulheres do que se pensa atualmente, e que as experiências deste grupo estão sendo ignoradas.

Geschwind sugere que compreender as diferenças entre os sexos no autismo pode ajudar a identificar fatores de proteção que poderiam ser usados como tratamentos futuros, mas este mesmo conceito permanece profundamente controverso, e reflete uma das principais tensões subjacentes na pesquisa sobre autismo.

Enquanto alguns cientistas buscam tratamentos, outros pesquisadores e algumas pessoas autistas acreditam que o autismo não é um transtorno a ser resolvido, mas uma identidade e uma experiência compartilhada.

“O autismo não é um fenômeno biológico que deva ser testado, e do qual se obtém um resultado ou prognóstico categórico”, diz Sue Fletcher-Watson, professora de psicologia do desenvolvimento da Universidade de Edimburgo, na Escócia.

“Não é algo, como o câncer, que é universalmente aceito como ruim, e para o qual todos querem uma cura. Na minha opinião, nunca será”.

Em particular, Fletcher-Watson afirma que muitas pessoas autistas temem que o resultado final da pesquisa genética do autismo seja um teste pré-natal, o que poderia representar uma ameaça existencial ao autismo. Em 2005, um ativista criou o Autistic Genocide Clock (“Relógio do Genocídio Autista”, em tradução livre), afirmando que, se tal teste existisse, representaria uma continuação das tentativas históricas de eliminar grupos minoritários. Duas décadas depois, estes temores permanecem.

“Os pesquisadores de genética, de modo geral, fizeram pouco para ouvir e lidar com os temores da comunidade autista em relação à segurança e ao uso futuro dos dados genéticos”, observa Fletcher-Watson.

Estes temores são intensificados por contextos políticos, diz ela, como a força de certos partidos de direita radical, que fazem com que a possibilidade do uso eugênico de dados genéticos pareça muito mais real.

Os testes pré-natais já são uma prática estabelecida no Reino Unido para condições causadas pela presença de uma cópia extra de um cromossomo em algumas ou em todas as células do corpo. Entre elas, estão a síndrome de Down (em que há uma cópia extra do cromossomo 21), a síndrome de Edward (em que há uma cópia extra do cromossomo 18) e a síndrome de Patau (em que há uma cópia extra do cromossomo 13) — e em alguns países, como a Islândia, as taxas de interrupção da gravidez após um exame positivo são próximas de 100%”, segundo ela.

Joseph Buxbaum, professor de psiquiatria da Escola Icahn de Medicina do Hospital Monte Sinai, em Nova York, que fundou o Autism Sequencing Consortium, um grupo internacional de cientistas que compartilham amostras e dados genéticos, acha que alguns ativistas autistas não estão entendendo qual é ponto.

“Quando sou questionado por alguém que diz: ‘Eu tenho autismo, e acho que não preciso ser pesquisado’, eu pergunto: ‘E quanto a alguém que não fala, tem QI de 50 e nunca vai conseguir viver sozinho e sem supervisão'”, diz Buxbaum. “O que você pensa sobre essa pessoa? Então, quando penso em intervenções, penso nessas pessoas, e não em alguém que tem dificuldade para manter contato visual, interesses incomuns e conflitos em situações sociais.”

Geschwind concorda, citando também as diferenças marcantes que existem em todo o espectro autista. “A maior parte do espectro é uma condição que precisa ser acomodada como qualquer outra deficiência”, diz ele. No entanto, ele acrescenta que o outro grupo — aqueles que são mais gravemente afetados — justificaria o tratamento. “São coisas diferentes”, destaca.

Para tentar estratificar melhor o amplo espectro de traços autistas, a Comissão Lancet reconheceu formalmente o termo “autismo profundo” em 2021, como uma forma de descrever pessoas autistas que são incapazes de se defender sozinhas, e que provavelmente vão precisar de assistência 24 horas por dia durante toda a vida. Desde então, vários ensaios clínicos foram iniciados, todos usando várias estratégias terapêuticas para tentar atingir os genes individuais que sustentam a deficiência física e intelectual em diferentes indivíduos com autismo profundo.

A ideia principal destes tratamentos gira em torno do fato de que todos nós temos duas cópias ou alelos, ou variantes, de cada gene, um de cada genitor. Um estudo recente do laboratório de Geschwind aproveitou a compreensão de que a maioria das mutações genéticas de novo ligadas ao autismo profundo elimina apenas uma destas cópias, sugerindo que pode ser possível reduzir o grau de deficiência estimulando a cópia não afetada.

“Isso significa que você tem uma cópia não afetada, [cuja atividade] mostramos que poderia ser aumentada para compensar”, explica Geschwind.

Bourgeron conduziu recentemente um ensaio clínico usando o lítio para reforçar uma versão do gene Shank3 em crianças autistas que apresentam mutações no gene Shank3. No futuro, Geschwind sugere que uma tecnologia como a Crispr, que permite aos cientistas editar o DNA de uma pessoa, poderá ser usada para intervir em um estágio ainda mais precoce da vida.

Por exemplo, a terapia genética poderia ser aplicada em bebês que apresentam diversas mutações ainda no útero. “Recentemente, descobrimos uma maneira de fazer isso”, diz ele. “Pode não corrigir totalmente o gene afetado, mas pode corrigi-lo pelo menos parcialmente.”

O FDA, agência reguladora de medicamentos nos EUA, concedeu recentemente aprovação para a empresa de biotecnologia americana Jaguar Gene Therapy realizar um ensaio clínico no qual a terapia genética é aplicada em crianças autistas com uma mutação no gene Shank3, assim como com uma condição genética concomitante chamada síndrome de Phelan-McDermid, que afeta o desenvolvimento, a fala e o comportamento.

“Este ensaio só é possível porque todas as crianças participantes têm diagnósticos genéticos”, observa Buxbaum. “E porque pesquisadores do Hospital Monte Sinai e de outros lugares passaram os últimos 15 anos estudando como estas crianças se desenvolvem quando apresentam essas mutações. Podemos então usar esses dados de história natural como controle no estudo.”

Mas, embora estes testes possam, sem dúvida, resultar em enormes benefícios para as crianças envolvidas e suas famílias, Fletcher-Watson ainda se mostra cética quanto à sua descrição como “terapias para o autismo”, profundo ou não. Ela preferiria vê-los caracterizados como tratamentos para deficiência intelectual.

“Acredito que quando as pessoas falam sobre estes casos de autismo de gene único, elas estão sendo hipócritas”, diz Fletcher-Watson.

“Elas estão falando de causas de deficiência intelectual de gene único, talvez muitas das quais também sejam autistas. Mas há financiamento disponível para pesquisas sobre autismo, grupos ativos de campanha de pais e todos os tipos de recursos, de uma forma que não há para a deficiência intelectual.”

Ao mesmo tempo, Fletcher-Watson se mostra mais otimista quanto ao potencial da pesquisa genética para desenvolver novos tratamentos para algumas das condições concomitantes com as quais as pessoas autistas são frequentemente diagnosticadas, incluindo epilepsia, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e problemas gastrointestinais.

Atualmente, Bourgeron coordena um projeto europeu sobre risco, resiliência e diversidade de desenvolvimento em saúde mental, colaborando com pessoas autistas e suas famílias para entender melhor por que o autismo raramente surge isoladamente, e o que torna diferentes indivíduos propensos a essas condições.

Ao mesmo tempo, Bourgeron diz que também precisamos reconhecer melhor a neurodiversidade e reduzir o estigma relacionado ao autismo. “Acho que nós, como geneticistas, precisamos nos voltar para as necessidades de cada pessoa”, afirma.

“Alguns indivíduos autistas com mutações no Shank3 são tão gravemente afetados que precisam de cuidados 24 horas por dia. Outros talvez precisem apenas de apoio específico na escola.”

“De modo geral, precisamos fazer um trabalho melhor para reconhecer a neurodiversidade, e fazer tudo o que pudermos para garantir que as pessoas que funcionam de forma diferente da maioria possam prosperar em nossas sociedades.”